抗生素干扰婴孩肠道原生生物组

作者:威尼斯人科学

在我们的肠道里,生活着许多微生物群落,它们在调控机体代谢和免疫防御功能上起着关键作用。这些微生物群落的集合被称为肠道微生物组。美国《科学转化医学》杂志6月15日发表的研究结果显示,使用抗生素会降低婴儿肠道微生物组的多样性和稳定性。

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研究显示孕期饮食可能影响婴儿肠道菌群

在世界大部分地区,对患病婴幼儿用抗生素治疗已成常规做法,美国孩子在2岁时平均有过3个疗程的抗生素治疗。

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肠道菌群建立过程中,新生儿肠道的有氧环境导致最初定植的是兼性厌氧菌,它们逐渐消耗肠道内的氧气,为厌氧菌的定植做好准备,比如双歧杆菌。我们胃肠道中复杂菌群的最初定植和发育可以受到一些常见的医疗干预措施的影响,比如剖宫产、产妇产时预防性使用抗生素、产后住院和产后婴儿抗生素治疗等等。双歧杆菌属和拟杆菌科细菌的减少是每一种干预措施后最常见的菌群组成紊乱,特别是剖宫产后。另一方面,梭菌属和肠杆菌科细菌(比如克雷伯氏菌、大肠杆菌)在剖宫产、孕期使用抗生素、产后住院和接受抗生素治疗的婴儿中可能变得更为丰富;通常,肠球菌属和葡萄球菌属细菌也变得更加丰富。剖宫产以及孕妇或婴儿使用抗生素对肠道菌群的影响不同:孕妇产时预防性使用青霉素或头孢菌素,或者新生儿静脉注射青霉素加庆大霉素,与婴儿肠道中肠球菌和金黄色葡萄球菌数量更高有关;新生儿静脉注射氨苄青霉素加庆大霉素治疗后肠道中出现了克雷伯氏菌;紧急剖宫产的婴儿肠道中韦荣球菌属细菌增多;而新生儿口服头孢氨苄治疗两个月后,韦荣球菌消失。围产期医疗干预引起的菌群失调也发生在早期母乳喂养的婴儿中并且会因为早产而加剧。

伦敦7月6日电美国一个研究团队最新发现,母亲怀孕期间的饮食习惯可能会对婴儿肠道菌群组成产生影响,这种影响因分娩方式差异而有所不同。这项研究成果可能会对孕妇及哺乳期妇女的健康饮食起到指导作用。

美国纽约大学等机构的研究人员用两年时间追踪了43名美国婴儿的肠道微生物组,收集了这些婴儿的排泄物样本及其母亲在分娩前后的排泄物样本。研究表明,母亲身体内外的微生物组可能通过母乳喂养和皮肤接触等方式,对婴儿肠道微生物组的发展施加影响。使用抗生素、剖宫产和主要喂食配方奶粉都会降低婴儿肠道微生物组的多样性。

The microbiome in early life: implications for healthoutcomes

剖宫产的孕妇在产后往往也会接受更多的医疗干预,更少的母婴接触以及不理想的母乳喂养行为。这不仅对孕妇本身有影响,也会破坏婴儿时期肠道菌群的正常发育。今天,我们重点关注出生和产后医疗干预对婴儿肠道菌群和健康的影响,包括孕妇产时预防性使用抗生素、产后住院、产后婴儿抗生素治疗。

研究人员对美国东北部新罕布什尔州145名婴儿的粪便样本进行了分析。他们在97名顺产婴儿的肠道中发现了3种不同组成的菌群,其中1型群落含有大量双歧杆菌,2型群落有大量链球菌和梭菌,3型群落含有丰富的拟杆菌。

在另一项研究中,美国马萨诸塞综合医院等机构的研究人员和芬兰同行采集了39名芬兰儿童3岁之前的排泄物样本。结果发现,抗生素治疗会导致婴儿期孩子的肠道微生物组稳定性下降,在治疗后一些肠道微生物会暂时携有对抗生素耐药的基因。

Sabrina Tamburini et al. Nature medicine

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另外48名剖宫产婴儿的肠道中也发现了3种不同组成的菌群,但剖宫产婴儿的肠道菌群组成不同于顺产婴儿,例如剖宫产婴儿的3型群落中肠杆菌含量较高。

此前的一些研究显示,剖宫产婴儿的肠道缺乏拟杆菌。拟杆菌是一种对调控肠道免疫有帮助的细菌。马萨诸塞综合医院的研究证实了这一点,但同时意外地发现,一些自然分娩婴儿的肠道也同样缺乏拟杆菌。这说明了肠道微生物组发展的复杂性。

DOI 10.1038/nm.4142

1、剖宫产

研究人员发现,母亲孕期每天多吃一份水果,顺产婴儿肠道菌群是2型的几率会提高2.73倍;每天多摄入1份乳制品,剖宫产婴儿肠道菌群是2型的几率就增加2.36倍。如果孕妇食用较多水果,顺产婴儿肠道内的双歧杆菌含量就会下降,如果食用红肉和加工肉制品较多,剖宫产婴儿肠道内的双歧杆菌含量则会上升。

先前的一些研究曾将肠道微生物组与肥胖症、糖尿病、哮喘和过敏联系在一起。因此,研究人员将继续追踪他们的研究对象,以了解肠道微生物组在受到上述干扰后会出现哪些长期健康影响。

Summary

1985年以来,世界卫生组织建议剖宫产比率保持在10%-15%之间最为理想,已经实施了超过30年。这一建议是为了保护妇女和胎儿免受危及生命的并发症,并防止产妇和新生儿发病率和死亡率过高。当符合剖宫产医学指征时,实施剖宫产可以有效地预防产妇死亡和新生儿死亡及相关疾病。但是,没有证据表明对不符合剖宫产指征的孕妇实施剖宫产仍可使母婴获益。世界卫生组织开展的两项研究显示,当剖宫产比率低于10%时,随着剖宫产率的升高,产妇和新生儿死亡率降低;但是当剖宫产比率高于10%时,它与产妇和新生儿死亡率降低不再有关联。

相关论文发表在新一期英国《微生物组》期刊上。论文第一作者、美国达特茅斯学院盖泽尔医学院的萨拉:伦德格伦说:“我们发现了一个可以调整的因素——孕妇的饮食与婴儿肠道菌群之间的关系。这可能会在为孕妇和哺乳期女性提供饮食指南时起到关键作用。”

Recentstudies have characterized how host genetics, prenatal environment and deliverymode can shape the newborn microbiome at birth. Following this, postnatalfactors, such as antibiotic treatment, diet or environmental exposure, furthermodulate the development of the infant’s microbiome and immune system, andexposure to a variety of microbial organisms during early life has long beenhypothesized to exert a protective effect in the newborn. Furthermore,epidemiological studies have shown that factors that alter bacterialcommunities in infants during childhood increase the risk for several diseases,highlighting the importance of understanding early-life microbiome composition.In this review, we describe how prenatal and postnatal factors shape thedevelopment of both the microbiome and the immune system. We also discuss theprospects of microbiome-mediated therapeutics and the need for more effectiveapproaches that can reconfigure bacterial communities from pathogenic tohomeostatic configurations.

然而现在,在发展中国家和发达国家,剖宫产变得越来越普遍。没有证据表明现在的产科紧急情况或医疗风险在日益增加,但是剖宫产比率却仍在上升。导致这一结果的主要原因是安排分娩的便利性(比如有的父母为了能让孩子提前入学择期剖宫产)和对分娩疼痛的恐惧。此外,与世界卫生组织的指导方针相反,中等收入国家仅有不到30%的婴儿在出生后的头5个月纯母乳喂养,如果是剖宫产出生,这一比例还会更低。剖宫产出生的后果不应该被低估。剖宫产的女性大出血和子宫破裂的风险更高,新生儿呼吸窘迫和感染的发生率也更高。除了产妇和新生儿的风险,剖宫产也与许多儿童健康风险有关,包括食物过敏、哮喘和超重等。

她同时指出,这项观察性研究结果存在一定局限性,目前尚无法证实母亲孕期饮食与孩子肠道菌群之间存在直接因果关系。

关键词:肠道微生物;新生儿;免疫发育

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剖宫产对婴儿肠道菌群的影响

综述内容框架

大量研究证实,剖宫产后4个月的婴儿肠道中拟杆菌属细菌的数量减少或者拟杆菌门的多样性降低。剖宫产后一周内,新生儿肠道双歧杆菌较少,多样性也较低,而葡萄球菌较多。母亲的皮肤是剖宫产婴儿出生时葡萄球菌的主要来源。最后,剖宫产婴儿在出生后一个月内,粪便中也发现了艰难梭菌的存在。与上个世纪80年代相比,艰难梭菌在婴儿肠道的定植也越来越普遍,尤其是在剖宫产的婴儿中。出生后一个月,艰难梭菌的定植就可以参与调节剖宫产引起的菌群失调和特异性疾病之间的关系。

随着对微生物组的了解加深,人们发现生命早期的菌群异常可导致免疫系统发育异常,进而引发疾病。流行病学研究证实,幼年时期菌群的破坏因素与免疫和代谢状况相关。儿童期肠道菌群形成过程的破坏会导致疾病发生。最新研究报道了基于菌群的干预措施,显示避免幼年时期菌群失衡可作为一种潜在的预防性治疗手段。

择期剖宫产和紧急剖宫产的差异

本综述包括以下三方面的主要内容:

有时,分娩对产妇或胎儿会有一定的危险,遇到这种情况,事先就应该安排剖宫产的计划,这就是择期剖宫产。当然也有部分父母因为希望孩子能提前入学或者希望孩子在一个“良辰吉时”出生或者产妇害怕分娩的疼痛而择期剖宫产。如果在分娩前或分娩过程中出现了意想不到的紧急情况,也需要进行剖宫产,这就是紧急剖宫产。

产前、围产期以及产后微生物组成的影响因素,包括分娩方式、抗生素、饮食和环境暴露等;

紧急剖宫产和择期剖宫产的医学指征不同,胎儿窘迫是紧急剖宫产的一个共同特征。此外,许多紧急剖宫产手术都是在尝试顺产未果以后进行的,这时的新生儿可能已经暴露于产妇阴道微生物之中。这也使得紧急剖宫产和择期剖宫产的婴儿最初肠道细菌的定植会存在一些差异。然而,大多数研究并没有详细区分。迄今发表的为数不多的研究发现,紧急剖宫产分娩的婴儿3月龄以前的肠道菌群组成与择期剖宫产的婴儿不同;而且这一差异与母乳喂养状况无关。另一项研究发现,紧急剖宫产一周后,新生儿肠道中弗氏柠檬酸杆菌和金黄色葡萄球菌的比例高于择期剖宫产或顺产的新生儿;到一月龄时,择期剖宫产和紧急剖宫产之间柠檬酸杆菌的定殖比例不再有差异。瑞典的两项研究发现,不区分择期剖宫产和紧急剖宫产的剖宫产婴儿1-3周龄时粪便中韦荣球菌属细菌的丰度比顺产的婴儿高;三月龄时,紧急剖宫产的婴儿粪便中韦荣球菌的数量比顺产的婴儿更高,而择期剖宫产婴儿与顺产婴儿没有差异。

生命早期微生物组成在免疫系统发育中的作用、以及菌群失衡干扰免疫系统发育的机理;

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早期微生物群与疾病的关系,以及菌群干预对疾病的治疗作用。

择期剖宫产和紧急剖宫产的共同发现

1 微生物群的影响因素

当然,不同研究中剖宫产的不同医学指征可能导致不同的结果。择期剖宫产和紧急剖宫产对婴儿肠道菌群的影响存在差异,也存在着一些共性。择期剖宫产和紧急剖宫产的婴儿在3月龄时,粪便拟杆菌门细菌的丰度显著降低。肠杆菌在两种类型的剖宫产婴儿粪便中也更为丰富;然而有趣的是,隶属于肠杆菌科的两种细菌,克雷伯氏菌和大肠杆菌,在剖宫产后却表现出相反的结果,剖宫产一个月内,婴儿克雷伯氏菌的定植比例较高,而大肠杆菌的定植比例较低。最后,在紧急剖宫产和择期剖宫产后一到三个月内,肠球菌在婴儿肠道中更加丰富;也有报道在剖宫产分娩后三个月内,婴儿下咽部菌群中粪肠球菌的定植更多。

1.1 产前因素

结论

长期以来,人们都认为子宫是完全无菌的,细菌在新生儿肠道的初次定植是出生时发生的。但是最新研究发现,胎儿的细菌定植在出生前就开始了,胎盘、羊水、胎膜、脐带血和胎便均存在微生物。脐带血和胎便样本中可分离出可培养细菌,这些细菌属于肠球菌属、链球菌属、葡萄球菌属和丙酸杆菌属,其含量分别为1-2 Lg CFU/100μL和3-9 Lg CFU/g。人胎盘样本可检出双歧杆菌和乳酸杆菌的DNA。

在剖宫产比例不断攀升的背景下,有关剖宫产对婴儿肠道菌群和婴儿健康的影响的证据也越来越多。虽然剖宫产如何增加婴儿的患病风险目前不完全清楚,但是剖宫产对婴儿肠道菌群正常定植和发育的干扰可能在其中发挥重要作用,比如拟杆菌属细菌数量的减少。除了对微生物接触的直接影响以外,剖宫产通常还需要预防性使用抗生素并可能延迟母乳喂养的开始,这些也可能影响婴儿肠道细菌的定植。值得注意的是,剖宫产对婴儿肠道菌群组成的影响似乎与喂养方式对婴儿肠道菌群的影响相当甚至更大。因此,为了孩子的健康,在不符合剖宫产医学指征的情况下,请不要随便选择剖宫产。

母体肠道菌群可通过血液转移至胎儿。给怀孕小鼠口服遗传标记的屎肠球菌菌株,可从剖宫产后代的胎粪中分离到此菌株。母体口腔菌群也可通过血液传递至胎盘。Aagaard等在人胎盘中发现低水平细菌生物量,其中包含与口腔类似的非致病性菌群,这些菌群隶属于厚壁菌门、柔膜菌门、变形菌门、拟杆菌门和梭杆菌门。

2、孕妇产时预防性使用抗生素

但是,细菌存在与怀孕风险相关,特别是霍尔德氏菌,以及来自放线菌门和变形菌门的微生物群。接近25%早产儿的母亲存在宫内感染和羊膜腔隐匿性微生物感染,其感染源多为阴道菌群,提示至少早产儿母亲的子宫菌群来自阴道感染。

很多孕妇在分娩时为了避免感染会预防性使用抗生素,近40%的新生儿在阴道分娩期间会间接接触到抗生素,但是目前关于孕妇产时预防性使用抗生素对婴儿肠道菌群的影响的研究较少。在很多地区,孕妇产时预防性使用抗生素是预防早发型新生儿B组链球菌败血症和剖宫产后母体感染的标准护理。随着剖宫产分娩比率的攀升和妊娠期B组链球菌的定植,这也逐渐成为很多地区分娩过程中的一个常规部分。

1.2分娩方式

对后代健康的影响

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